Im 5. Jahrhundert wurde Genf erst von den Römern und dann von den Burgundern besetzt. Die Stadt wurde wegen ihrer Märkte und Jahrmärkte immer wohlhabender. Daher weckte sie das Interesse des Hauses Savoyen, das mehrere Versuche unternahm, die Stadt unter ihre Kontrolle zu bringen. Im Jahr 1530 erklärte sich der Herzog von Savoyen durch den Druck der Schweizer Eidgenossenschaft bereit, auf Genf zu verzichten.
Ab 1530 führte Johannes Calvin die Reformation in Genf ein. Seine Kanzelpredigten hatten einen so großen Erfolg, daß die Stadt als das "protestantische Rom" bezeichnet wurde. Es folgte eine strenge Zeit, in der alles, was mit Spaß verbunden war, verdammt wurde. So galten Tanzen und das Tragen von Schmuck als verworfen und waren daher verboten. In der gleichen Zeit wurde zum ersten Mal die Zinsleihe gestattet. Man könnte meinen, daß diese Repression Besucher abschreckte - ganz im Gegenteil: Der Ruf von Genf als intellektuelles Zentrum zog viele Freidenker an, darunter Rousseau und Voltaire.
Zwischenzeitlich mußte Genf im Jahr 1602 einem weiteren Einfall durch das Haus Savoyen Widerstand leisten. Bei einem berühmten Sieg, der noch heute gefeiert wird, konnten die gerissenen Genfer, die sich hoffnungslos in der Minderheit befanden, die gesamte Streitmacht des Hauses Savoyen zurückschlagen. Mit Savoy gab es danach keine Schwierigkeiten mehr, aber 1798 annektierten die Franzosen die Stadt und besetzten sie 16 Jahre lang. Am 1. Juni 1814 wurde sie befreit und in die Schweizer Eidgenossenschaft aufgenommen.
Genf ist seit 1859, als der humanitäre Einsatz des Geschäftsmanns Henri Dunant zur Gründung des Internationalen Roten Kreuzes führte, der Sitz vieler internationaler humanitärer Organisationen. 1864 wurde das Genfer Rotkreuzabkommen unterzeichnet, und 1901 wurde Dunant zusammen mit Frédéric Passy der erste Friedensnobelpreis verliehen.
Aufgrund der Neutralität der Schweiz haben die Vereinten Nationen, die Weltgesundheitsorganisation (WHO) und mehr als 250 andere internationale Organisationen ihren Sitz in Genf. Versuche besonders der französischsprachigen Schweizer Kantone, sich der EU zu nähern, sind bislang an dem Widerstand der Mehrheit der Deutschschweizer gescheitert.
Im vergangenen Jahrzehnt haben die weltweiten ökonomischen Krisen auch Genfs Banken- und Tourismusbranche getroffen. Das hat die Politiker des Kantons dazu veranlasst, mehr Energie in die Förderung von Hi-Tech-Industrien wie Biotechnologie und Telekommunikation zu investieren. Obwohl es auch diesen Industrien im neuen Jahrtausend nicht allzu gut geht, hofft man in Genf trotzdem, sich den über lange Jahre hinweg liebgewonnenen Wohlstand erhalten zu können.
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